Какие препараты используются при проведении химиотерапии? Как действуют химиотерапевтические препараты на человека – свойства и побочные эффекты Химиотерапевтические средства разных групп.

Деление химиотерапевтических препаратов на те или иные группы достаточно условно. В основу этого деления положены разные принципы.

По направленности действия все химиопрепараты делятся на:

- противопротозойные – метронидазол (ТМ – флагил, трихопол), орнидазол (ТМ – тиберал), пентамидин (ТМ – пентам), пириметамин;

- противовирусные – азидотимидин, фоскарнет (ТМ – фоскавир), ганцикловир (ТМ – цитовен), амантадин, римантадин (он же ремантадин), ацикловир (ТМ – зовиракс), рибавирин (ТМ – виразол, виразид) и др.

- противогрибковые – полиены – амфотерицип В (ТМ – фунгилин), нистатин (ТМ – микостатин), леворин, натамицин (ТМ – пимофуцин), азолы – клотримазол (ТМ – канестен, кандид), бифоназол (ТМ – микоспор), миконазол (ТМ – монистат), итраконазол (ТМ – орунгал, споранокс), флуконазол (ТМ – дифлюкан), кетоконазол (ТМ – низорал, ороназол) и другие – флуцитозин (ТМ – анкобон), тербинафин (ТМ – ламизил), гризеофульвин (не влияет на грибы рода кандида) и др.;

- антибактериальные .

Среди антибактериальных препаратов в клинической практике всегда отдельно выделяются противотуберкулезные (антимикобактериальные) и противосифилитические средства, что связано с особенностями возбудителей этих заболеваний.

По способности накапливаться в тех или иных тканях, т. е. по фармакокинетике, клиницисты и фармакологи среди химиотерапевтических веществ выделяют цитостатики (накапливаются в опухолевых клетках и подавляют их рост), уросептики (накапливаются в моче и подавляют развитие возбудителей инфекций почек и мочевыводящих путей) и др.

По химическому строению выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов.

1. Производные мышьяка, сурьмы и висмута. Это группа химиотерапевтических веществ – производных соответствующих соединений. В настоящее время они практически не используются, хотя эта группа, по-прежнему, вполне может успешно применяться для местной терапии многих заболеваний.

Сульфаниламиды . К этой группе относятся многочисленные производные сульфаниловой кислоты.

а. Это первая группа антибактериальных химиопрепаратов. Они были открыты и используются с 30-х годов, но и к настоящему времени многие из них достаточно эффективны.

b. Это сульфаметоксазол (ТМ – гантанол), сульфаметизол (ТМ – руфол), сульфацетамид (более известен как альбуцид или сульфацил натрия), сульфодиметоксин – препарат пролонгированного действия и др.

c. Механизм их действия состоит в том, что они являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты, а через него – синтез ДНК, т. е. являются микробными антиметаболитами.

2. Диаминопиримидины . Препараты этой группы также являются антиметаболитами, но поскольку они подменяют пиримидиновые основания, то и спектр их действия шире, чем у сульфаниламидов.

а. К ним относятся триметоприм, пириметамин (антипротозойный

препарат), тетроксоприм.

3. Нитрофурановые препараты . Это производные пятичленного
гетероциклического соединения – фурана.

a. К ним относятся – фурацилин, фурагин, фуразолидон,

нитрофурантоин (ТМ – фурадонин), нитрофуразон, солафур и др.

b. Механизм их действия состоит в одновременной блокаде

нескольких ферментных систем микробной клетки.

4. Хинолоны . Это группа химиотерапевтических веществ, полученных на основе собственно хинолонов (препараты группы налидиксовой кислоты) – налидиксовая кислота (ТМ – нефам, невиграмон), циноксацин (ТМ – цинобак) и производных хинолонов – 4-аминохинолон (оксолиниевая кислота), 8-аминохинолон (нитроксолин – ТМ – 5-НОК) и фторхинолоны: офлоксацин (ТМ – заноцин, таривид), норфлоксацин (ТМ – норбактин), ципрофлоксацин (ТМ – цифран, ципробай, ципролет, цифлозин, ципоксин), ломефлоксацин (ТМ – максаквин).

а. Механизм действия хинолонов состоит в нарушении различных этапов (репликации, дупликации, транскрипции, репарации) синтеза ДНК микробной клетки.

b. Несмотря на казалось бы универсальный механизм действия на микробную клетку, фторхинолоны не оказывают влияния на анаэробные бактерии, а налидиксовая кислота активна только в отношении грамотрицательных микроорганизмов (исключая род псевдомонад), что отражено в коммерческом названии одного из препаратов – неграм (ТМ).

5. Азолы . Это группа различных производных имидазола – клотримазол (ТМ – канестен, кандид), миконазол (ТМ – монистат), кетоконазол (ТМ – низорал, ороназол), эконазол (ТМ – экостатин) и других азолов, к которым относятся: бифомазол (ТМ – микоспор), итраконазол (ТМ – орунгал, споранокс), флуконазол (ТM – дифлюкан).

а. Все препараты этой группы обладают противогрибковой активностью.

6. Антибиотики – это группа соединений природного происхождения или их полусинтетических и синтетических аналогов, обладающих антимикробным или противоопухолевым действием.

К настоящему времени известно несколько сот подобных веществ, но лишь немногие из них нашли применение в медицине.

В основу классификации антибиотиков также положено несколько разных принципов.

По способу получения их делят на природные, синтетические и полусинтетические.

Продуцентами большинства антибиотиков являются актиномицеты, плесневые трибы, но их можно получить и из бактерий (полимиксины), высших растений (фитонциды) и даже тканей животных и рыб (эритрин, эктерицид).

По направленности действия – на антибактериальные, противогрибковые, противоопухолевые.

По спектру действия (числу видов микроорганизмов, на которые действуют антибиотики) они делятся на широкоспекторные (цефалоспорины 3-го поколения, макролиды) и препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин, клиндамицин).

По химическому строению антибиотики делятся на:

1. β(бета)-лактамные антибиотики. Основу их молекулы составляет бета-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы.

a. Пенициллины – это группа природных и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллановую кислоту, состоящую из двух колец – тиазолидинового и β(бета)-лактамного.

b. Цефалоспорины – это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо, т. е. по структуре они близки к пенициллинам.

c. Монобактамы – азтреонам (ТМ – азактам, примбактам, небактам, динабиотик).

d. Карбапенемы – меропенем ("ГМ – меронем) и имипинем, причем имипинем применяют только в комбинации со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином – имипипем/циластатин (ТМ – тиенам, зиенам).

2. Аминогликозиды . Они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы.

К ним относятся: стрептомицин, гентамицин (ТМ – гарамицин, цидомицин, рефобацин), канамицин, неомицин, мономицин, сисомицин, тобрамицин (ТМ – небцин, тобра, обрацин) и полусинтетические аминогликозиды – спектиномицин, амикацин (ТМ – биклин, амикин), нетилмицин (ТМ – нетиллин, нетромицин).

3. Тетрациклины . Основу молекулы составляет полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин.

4. Макролиды – препараты этой группы содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками.

К этим препаратам относятся: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (ТМ – рулид, рокситем), анитромицин (ТМ – сумамед, сунамед), кларитромицин (ТМ – клацид), диритромицип, джосамицин, спирамицин.

5. Линкозамиды (в некоторых источниках – линкозамины).

Это линкомицин и клиндамицин (ТМ – далацин Ц).

Фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские источники и фармацевтические фирмы-производители химиопрепаратов, например, далацина С, относят линкозамиды к группе макролидов.

6. Гликопептиды . Препараты этой группы в своей молекуле содержат замененные пептидные соединения (пинкомицин (ТМ – ванкацин, диатрацин), тейкопланин (ТМ – таргоцид), даптомипин).

7. Полипептиды . Препараты этой группы в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений. (грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин).

8. Полиены – препараты этой группы в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей (амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин).

9. Антрациклиновые антибиотики .

К ним относятся противоопухолевые антибиотики – доксорубицин, карминомицин, рубомиции, акларубинин.

Есть еще несколько достаточно широко используемых в настоящее время в практике антибиотиков, не относящихся ни к одной из перечисленных групп

– фосфомицин (ТМ – фосфоцин), фузидиевая кислота (ТМ – фузидин),

рифампин (ТМ – рифампицин, римактан).

Химиотерапия - это этиотропное лечение инфекционных заболеваний или злокачественных опухолей, которое заключается в избирательном (селективном) подавлении жизнеспособности возбудителей инфекции или опухолевых клеток химиотерапевтическими средствами. Избирательность действия химиотерапевтического препарата заключается в том, что такое лекарственное средство является токсичным для микробов и при этом существенно не затрагивает клетки организма-хозяина.

7.1. Антимикробные химиотерапевтические препараты

Антимикробные химиотерапевтические препараты - это лекарственные средства, которые применяют для избирательного подавления роста и размножения микробов, являющихся причиной инфекционного заболевания, а также (редко и осторожно!) для профилактики инфекций. К химиотерапевтическим препаратам предъявляется целый ряд требований: в идеале они должны обладать хорошей терапевтической эффективностью и минимальной токсичностью для человека, не вызывать побочных эффектов, иметь достаточный спектр антимикробной активности, ингибировать многие виды патогенных микроорганизмов. Они должны сохранять стабильность при широких диапазонах рН, что делает возможным их пероральное применение, и при этом иметь высокий процент биодоступности (способность проникновения в кровеносное русло и ткани), иметь оптимальный период полувыведения, не должны вызывать лекарственную устойчивость микроорганизмов к применяемым препаратам. Существующие в настоящее время химиотерапевтические препараты не полностью отвечают этим

требованиям. Современная химиотерапия занимается постоянным усовершенствованием имеющихся препаратов и созданием новых. В настоящее время известны тысячи химических соединений, обладающих антимикробной активностью, но лишь немногие из них пригодны для применения в качестве химиотерапевтических средств. К антимикробным химиотерапевтическим средствам относят следующие:

Антибиотики (способны воздействовать только на клеточные формы микроорганизмов, также известны противоопухолевые антибиотики);

Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты разного химического строения (среди них есть препараты, которые действуют только на клеточные микроорганизмы или только на вирусы).

Антимикробные химиотерапевтические препараты принято подразделять по спектру их активности. Спектр действия определяется тем, на какие именно микробы действует лекарственное средство. Среди химиотерапевтических препаратов, действующих на клеточные формы микроорганизмов, различают антибактериальные, противогрибковые и противопротозойные. Антибактериальные, в свою очередь, принято подразделять на препараты узкого и широкого спектра действия. Узким спектром обладают препараты, действующие в отношении только небольшого количества разновидностей или грамположительных, или грамотрицательных бактерий, широкий спектр имеют препараты, воздействующие на достаточно большое количество видов представителей обеих групп бактерий.

Особую группу составляют противовирусные химиопрепараты (см. раздел 7.6). Кроме того, существуют некоторые антимикробные химиотерапевтические лекарственные средства, обладающие также противоопухолевой активностью.

По типу действия на клеточные мишени чувствительных микроорганизмов (морфологические структуры или отдельные звенья метаболизма) различают микробостатические и микробоцидные химиопрепараты.

Микробоцидные антибиотики необратимо связываются и повреждают клеточные мишени, вызывая гибель чувствительных микроорганизмов. Химиопрепараты со статическим действием ингибируют рост и размножение микробных клеток, однако при

удалении антибиотика жизнедеятельность возбудителей восстанавливается. При лечении микробостатическими препаратами защитные силы организма должны сами окончательно справиться с временно ослабленными микроорганизмами. В зависимости от объекта тип действия называют бактерио-, фунги-, протозоостатическим или соответственно бактерио-, фунги- и протозооцидным.

7.1.1. Антибиотики

Тот факт, что одни микроорганизмы могут каким-то образом задерживать рост других, был известен давно, однако химическая природа антагонизма между микробами долгое время была неясна.

В 1928-1929 гг. А. Флеминг открыл штамм плесневого гриба пеницилла (Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, которое задерживает рост стафилококка. Вещество было названо пенициллином, однако лишь в 1940 г. Х. Флори и Э. Чейн смогли получить стабильный препарат очищенного пенициллина - первый антибиотик, нашедший широкое применение в клинике. В 1945 г. А. Флеминг, Х. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии. В нашей стране большой вклад в учение об антибиотиках внесли З.В. Ермольева и Г.Ф. Гаузе.

Сам термин «антибиотик» (от греч. anti, bios - против жизни) был предложен С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения природных веществ, продуцируемых микроорганизмами и в низких концентрациях антагонистичных росту других бактерий.

Антибиотики - это химиотерапевтические препараты из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказывают избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и опухоли.

Классификация антибиотиков по химической структуре

Антибиотики имеют различное химическое строение, и по этому признаку их подразделяют на классы. Многочисленные препараты антибиотиков, принадлежащих к одному классу, имеют сходный механизм и тип действия, им свойственны похожие побочные эффекты. По спектру действия при сохранении характерных для класса закономерностей различные препараты, особенно разных поколений, нередко имеют различия.

Основные классы антибиотиков:

β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);

Гликопептиды;

Липопептиды;

Аминогликозиды;

Тетрациклины (и глицилциклины);

Макролиды (и азалиды);

Линкозамиды;

Хлорамфеникол/левомицетин;

Рифамицины;

Полипептиды;

Полиены;

Разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин, стрептограмины и др.).

Источники получения природных и полусинтетических антибиотиков

Основными продуцентами природных антибиотиков являются микроорганизмы, которые, находясь в своей естественной среде (в основном в почве), синтезируют антибиотики в качестве средства борьбы за выживание. Клетки растений и животных также могут вырабатывать разнообразные химические вещества с селективным антимикробным действием (например, фитонциды, антимикробные пептиды и др.), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили.

Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:

Плесневые грибы - синтезируют природные β-лактамы(грибы рода Cephalosporium и Penicillium) и фузидиевую кислоту;

Актиномицеты (особенно стрептомицеты) - ветвящиеся бактерии, синтезируют большинство природных антибиотиков (80%);

Типичные бактерии, например бациллы, псевдомонады, продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальными свойствами.

Способы получения антибиотиков

Основные способы получения антибиотиков:

Биологический синтез (используют для получения природных антибиотиков). В условиях специализированных производств

культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности;

Биосинтез с последующими химическими модификациями (применяют для создания полусинтетических антибиотиков). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его молекулу изменяют путем химических модификаций, например присоединяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются антимикробные и фармакологические свойства препарата;

Химический синтез (применяют для получения синтетических аналогов природных антибиотиков). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически.

β-Лактамы. Класс антибиотиков, включающих значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой которых является наличие β-лактамного кольца, при разрушении которого препараты теряют свою активность; пенициллины имеют в своем составе 5-членные, а цефалоспорины 6-членные соединения. Тип действия - бактерицидный. Антибиотики этого класса подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Пенициллины. Выделяют природные (получены из грибов) и полусинтетические пенициллины. Природный препарат - бензилпенициллин (пенициллин G) и его соли (калиевая и натриевая) - активен против грамположительных бактерий, однако имеет много недостатков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пенициллиназами - бактериальными ферментами, разрушающими β-лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина - 6-аминопенициллановой кислоте - различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия.

Депо-препарат (бициллин), действует около 4 нед (создает депо в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма и других стрептококковых инфекций, пневмококковых пневмоний. Используется для лечения менингококковых инфекций, гонореи.

Кислотоустойчивые (феноксиметилпенициллин), для перорального приема.

Пенициллиназоустойчивые (метициллин, оксациллин), в отличие от природного пенициллина антибиотики этой группы устойчивы к действию пенициллиназы. Эффективны в отношении пенициллинрезистентных стафилококков, а также в отношении S. pyogenes. Используются для лечения стафилококковых инфекций, включая абсцессы, пневмонии, эндокардиты и септицемии.

Широкого спектра (ампициллин, амоксициллин). Активность подобна бензилпенициллину, но активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: кишечных палочек, сальмонелл, шигелл, гемофильных палочек.

Антисинегнойные (препараты делятся на 2 группы: карбоксипенициллины и уреидопенициллины):

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин, пипероциллин). Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: нейссерий, большинства штаммов протея и других энтеробактерий. Особое значение имеет активность в отношении Pseudomonas aeruginosa;

Уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин). Применяются для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, активность против которой в 4-8 раз выше, чем у карбенициллина; и других грамотрицательных бактерий, включая неспорообразующие анаэробы.

Комбинированные (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам). В состав этих препаратов включены ингибиторы ферментов - β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и др.), содержащие в своей молекуле β-лактамное кольцо. β-лактамное кольцо, связываясь с β-лактамазами, ингибирует их и таким образом защищает молекулу антибиотика от разрушения. Ингибиторы ферментов действуют на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, а также на неспорообразующие анаэробы.

Цефалоспорины. Один из наиболее обширных классов антибиотиков. Основным структурным компонентом этой группы антибиотиков является цефалоспорин С, структурно подобный пенициллину.

Общие свойства цефалоспоринов: выраженное бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий терапевтический диапа-

зон, не действуют на энтерококки, листерии, метициллинрезистентные стафилококки, вызывают перекрестную аллергию с пенициллинами у 10% больных. Спектр действия широкий, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий. По последовательности внедрения различают 4 поколения (генерации) препаратов, которые отличаются по спектрам активности, устойчивости к β-лактамазам и некоторым фармакологическим свойствам, поэтому препараты одного поколения не заменяют препараты другого поколения, а дополняют:

1 поколение (цефамезин, цефазолин, цефалотин и др.) - активны в отношении грамположительных бактерий и энтеробактерий. Неактивны в отношении Pseudomonas aeruginosa. Устойчивы к стафилококковым β-лактамазам, но разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий;

2 поколение (цефамандол, цефуроксим, цефаклор и др.) - по действию на грамположительные бактерии равноценны цефалоспоринам 1-го поколения, но более активны в отношении грамотрицательных, более устойчивы к β-лактамазам;

3 поколение (цефотаксим, цефтазидим и др.) - обладают особенно высокой активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, некоторые активны в отношении синегнойной палочки. Менее активны в отношении грамположительных бактерий. Высоко резистентны к действию β-лактамаз;

4 поколение (цефепим, цефпирон и др.) - действуют на некоторые грамположительные бактерии (активность в отношении стафилококков сопоставима с цефалоспоринами 2-го поколения), высокая активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки, резистентны к действию β-лактамаз.

Монобактамы (азтреонам, тазобактам и др.) - моноциклические β-лактамы, узкого спектра действия. Очень активны только против грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки и грамотрицательных колиформных бактерий. Резистентны к β-лактамазам.

Карбапенемы (имипенем, меропенем и др.) - из всех β-лактамов имеют самый широкий спектр действия за исключением метициллинрезистентных штаммов S. aureus и Enterococcus faecium. Резистентны к β-лактамазам. Карбапенемы - антибиотики резерва,

назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях.

Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). Активны только в отношении грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки. Не действуют на грамотрицательные бактерии вследствие того, что гликопептиды представляют собой очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры грамотрицательных бактерий. Токсичны (ототоксичен, нефротоксичен, вызывает флебиты).

Используют при лечении тяжелых инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам, особенно метициллинрезистентными стафилококками, при аллергии к β-лактамам, при псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile.

Липопептиды (даптомицин) - новая группа антибиотиков, полученных из стрептомицетов, проявляют бактерицидную активность, в связи с высокой частотой побочных эффектов, одобрены только для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Имеют высокую активность в отношении грамположительных бактерий, включая полирезистентные стафилококки и энтерококки (устойчивые к β-лактамам и гликопептидам).

Аминогликозиды - соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Первый препарат - стрептомицин - был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза. Сейчас различают несколько поколений (генераций) препаратов: (1) стрептомицин, канамицин и др.; (2) гентамицин; (3) сизомицин, тобрамицин и др. Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aruginosa, а также стафилококков, действуют на некоторых простейших. Не действуют на стрептококки и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Используются для лечения тяжелых инфекций, вызванных энтеробактериями и другими грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Нефро- и ототоксичны.

Тетрациклины - это семейство крупномолекулярных препаратов, имеющих в своем составе четыре цикличных соединения. Тип действия - статический. Обладают широким спектром активности в отношении многих грамположительных и грамотрицатель-

Новой генерацией тетрациклинов являются полусинтетические аналоги тетрациклина - глицилциклины, к которым относится препарат тигециклин. Глицилциклины обладают более прочной связью с рибосомами. Тигециклин активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая мультирезистентные, неферментирующие грамотрицательные бактерии, такие, как Acinetobacter spp., метициллинрезистентные штаммы стафилококков, резистентные к ванкомицину, энтерококки и резистентные к пенициллину пневмококки. Препарат способен реагировать с рибосомами бактерий, устойчивыми к действию природных тетрациклинов. Неактивен в отношении P. aeruginosa.

Тетрациклины не используются в педиатрической практике, так как накапливаются в растущей зубной ткани («синдром черных зубов»).

Линкозамиды (линкомицин и его хлорированный дериват - клиндамицин). Спектр активности и механизм действия схож с макролидами, клиндамицин высокоактивен в отношении облигатноанаэробных микроорганизмов. Бактериостатический эффект.

Стрептограмины. Природный антибиотик пристиномицин получен из стрептомицет. Комбинация 2 полусинтетических дериватов пристиномицина: хинупристин/дальфопристин, в соотношении 3:7 обладает бактерицидным эффектом в отношении стафилококков и стрептококков, включая штаммы, резистентные к другим антибиотикам.

1 Синдром «серого ребенка»: левомицетин метаболизируется в печени, образуя глюкурониды, поэтому при врожденном дефиците фермента глюкуронилтрансферазы препарат накапливается в крови в токсических концентрациях, в результате чего возникают серый цвет кожи, увеличение печени, боли в сердце, отеки, рвота, общая слабость.

Полипептиды (полимиксины). Спектр антимикробного действия - узкий (грамотрицательные бактерии), тип действия - бактерицидный. Очень токсичны. Применение - наружное, в настоящее время не используются.

Полиены (амфотерицин В, нистатин и др.). Противогрибковые препараты, токсичность которых достаточно велика, поэтому применяются чаще местно (нистатин), а при системных микозах - препаратом выбора является амфотерицин В.

7.1.2. Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты

Методами химического синтеза целенаправленно создано много антимикробных веществ с избирательным действием, которые не встречаются в живой природе, но похожи на антибиотики по механизму, типу и спектру действия.

Впервые синтетический препарат для лечения сифилиса (сальварсан) синтезировал П. Эрлих в 1908 г. на основе органических

соединений мышьяка. В 1935 г. Г. Домагк предложил пронтозил (красный стрептоцид) для лечения бактериальных инфекций. Действующим началом пронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.

С тех пор создано много разновидностей антибактериальных, противовогрибковых, противопротозойных синтетических химиотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. В настоящее время для конструирования новых синтетических антимикробных лекарственных средств ведется постоянный целенаправленный поиск у микробов таких белков, которые могли бы стать новыми мишенями, обеспечивающими принцип избирательности действия этих препаратов.

К наиболее значимым группам широко применяемых синтетических препаратов, активных против клеточных форм микроорганизмов, относятся сульфаниламиды, нитроимидазолы, хино- лоны/фторхинолоны, оксазолидиноны, нитрофураны, имидазолы и многие другие (противотуберкулезные, противосифилитические, противомалярийные и т.п.).

Особую группу составляют синтетические противовирусные препараты (см. раздел 7.6).

Сульфаниламиды. Бактериостатики, обладают широким спектром активности, включая стрептококки, нейссерии, гемофильные палочки. Основу молекулы этих препаратов составляет парааминогруппа, поэтому они действуют как аналоги и конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая необходима бактериям для синтеза фолиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты - предшественника пуриновых и пиримидиновых оснований. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчивых штаммов, серьезны побочные эффекты и активность сульфаниламидов в целом ниже, чем у антибиотиков. Единственным препаратом этой группы, который продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике, является ко-тримоксазол и его аналоги. Ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) - комбинированный препарат, который состоит из сульфаметоксазола и триметоприма. Триметоприм блокирует синтез фолиевой кислоты, но на уровне другого фермента. Оба компонента действуют синергически, потенцируя действие друг друга. Действует бактерицидно. Применяют при инфекциях мочевого тракта, вызванных грамотрицательными бактериями.

Хинолоны/фторхинолоны (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин и др.) - фторированные производные 4-хинолон-3 карбоновой кислоты. У фторхинолонов спектр - широкий, тип действия - цидный. Фторхинолоны высокоактивных в отношении грамотрицательного спектра микроорганизмов, включая энтеробактерии, псевдомонады, хламидии, риккетсии, микоплазмы. Неактивны в отношении стрептококков и анаэробов.

Нитроимидазолы (метронидазол, или трихопол). Тип действия - цидный, спектр - анаэробные бактерии и простейшие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба). Метронидазол способен активироваться бактериальными нитроредуктазами. Активные формы этого препарата способны расщеплять ДНК. Особенно активны против анаэробных бактерий, так как они способны активировать метронидазол.

Имидазолы (клотримазол и др.) - противогрибковые препараты, действуют на уровне эргостеролов цитоплазматической мембраны.

Нитрофураны (фуразолидон и др.). Тип действия - цидный, спектр действия - широкий. Накапливаются в моче в высоких концентрациях. Применяются как уросептики для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Оксазолидиноны (линезолид). Тип действия в отношении стафилококков статический, в отношении некоторых других бактерий (в том числе грамотрицательных) - цидный, спектр действия - широкий. Обладает активностью против широкого спектра грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллинрезистентные пневмококки и ванкомицинрезистентные энтерококки. При длительном применении может приводить к угнетению функций кроветворения (тромбоцитопения).

7.2. Механизмы действия антимикробных химиотерапевтических препаратов, активных в отношении клеточных форм микроорганизмов

Основа осуществления избирательного действия антимикробных химиотерапевтических препаратов состоит в том, что мишени для их воздействия в микробных клетках отличаются от таковых в клетках макроорганизма. Большинство химиопрепаратов вмешиваются в метаболизм микробной клетки, поэтому особенно активно влияют на микроорганизмы в фазе их активного роста и размножения.

По механизму действия различают следующие группы антимикробных химиопрепаратов: ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий, ингибиторы синтеза белка у бактерий, ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот, нарушающие синтез и функции ЦПМ (табл. 7.1).

Таблица 7.1. Классификация антимикробных химиотерапевтических препаратов по механизму действия

7.2.1. Ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий

Важнейшими группами антимикробных препаратов, избирательно действующих на синтез клеточной стенки бактерий, являются β-лактамы, гликопептиды и липопептиды.

Пептидогликан - основа клеточной стенки бактерий. Синтез предшественников пептидогликана начинается в цитоплазме. Затем они транспортируются через ЦПМ, где происходит их объединение в гликопептидные цепи (эту стадию ингибируют гликопептиды путем связывания с D-аланином). Образование полноценного пептидогликана происходит на внешней поверхности ЦПМ. Этот этап включает в себя процесс образования поперечных сшивок гетерополимерных цепей пептидогликана и совершается при участии белков-ферментов (транспептидаз), которые называют пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), так как именно они служат мишенью для пенициллина и других β-лактамных антибиотиков. Ингибирование ПСБ приводит к накоплению в бактериальной клетке предшественников пептидогликана и запуску системы аутолиза. В результате действия аутолитических ферментов и увеличения осмотического давления цитоплазмы происходит лизис бактериальной клетки.

Действие липопептидов направлено не на синтез пептидогликана, а на формирование канала в клеточной стенке при необратимом соединении гидрофобной части молекулы липопептида с клеточной мембраной грамположительных бактерий. Образование такого канала приводит к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме, в результате чего также наступает гибель бактериальной клетки.

7.2.2. Ингибиторы синтеза белка у бактерий

Мишенью для этих препаратов являются белоксинтезирующие системы прокариот, которые имеют отличия от рибосом эукариот, что обеспечивает селективность действия этих препаратов. Синтез белка - многоступенчатый процесс, где задействовано множество ферментов и структурных субъединиц. Известны несколько точекмишеней, на которые способны воздействовать препараты этой группы в процессе биосинтеза белка.

Аминогликозиды, тетрациклины и оксазолидиноны связываются с 30S-субъединицей, блокируя процесс еще до начала синтеза белка. Аминогликозиды необратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и нарушают присоединение к рибосоме тРНК, происходит образование дефектных инициальных комплексов. Тетрациклины обратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и препятствуют присоединению нового аминоацила тРНК к акцепторному сайту и перемещению тРНК с акцепторного на донорский сайт. Оксазолидиноны блокируют связывание двух субъединиц рибосом в единый 70S-комплекс, нарушают терминацию и высвобождение пептидной цепи.

Макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды и стрептограмины соединяются с 50S-субъединицей и ингибируют процесс элонгации полипептидных цепей при синтезе белка. Хлорамфеникол и линкозамиды нарушают формирование пептида, катализируемого пептидилтрансферазой, макролиды ингибируют транслокацию пептидил тРНК. Однако эффект этих препаратов бактериостатичен. Стрепторамины, хинупристин/дальфопристин ингибируют синтез белка в синергичной манере, оказывая бактерицидное действие. Хинупристин связывает 50S-субъединицу и предупреждает элонгацию полипептида. Дальфопристин присоединяется рядом, изменяет конформацию 50S-рибосомальной субъединицы, увеличивая тем самым прочность связывания с ней хинупристина.

7.2.3. Ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот

Несколько классов антимикробных препаратов способны нарушать синтез и функцию бактериальных нуклеиновых кислот, что достигается тремя способами: ингибированием синтеза предшественников пуринпиримидиновых оснований (сульфаниламиды, триметоприм), подавлением репликации и функций ДНК (хиноло- ны/фторхинолоны, нитроимидазолы, нитрофураны) и ингибированием РНК-полимеразы (рифамицины). В большинстве своем в эту группу входят синтетические препараты, из антибиотиков подобным механизмом действия обладают только рифамицины, которые присоединяются к РНК-полимеразе и блокируют синтез мРНК.

Действие фторхинолонов связано с ингибицией синтеза бактериальной ДНК путем блокирования фермента ДНК-гиразы. ДНКгираза является топоизомеразой ΙΙ, которая обеспечивает расплетание молекулы ДНК, необходимое для ее репликации.

Сульфаниламиды - структурные аналоги ПАБК - могут конкурентно связываться и ингибировать фермент, который нужен для перевода ПАБК в фолиевую кислоту - предшественник пуриновых и пиримидиновых оснований. Эти основания необходимы для синтеза нуклеиновых кислот.

7.2.4. Ингибиторы синтеза и функций ЦПМ

Число антибиотиков, специфически действующих на мембраны бактерий, невелико. Наиболее известны полимиксины (полипептиды), к которым чувствительны только грамотрицательные бактерии. Полимиксины лизируют клетки, повреждая фосфолипиды клеточных мембран. Из-за токсичности их применяют лишь для лечения местных процессов и не вводят парентерально. В настоящее время на практике не используют.

Противогрибковые препараты (антимикотики) повреждают эргостеролы ЦПМ грибов (полиеновые антибиотики) и ингибируют один из ключевых ферментов биосинтеза эргостеролов (имидазолы).

7.2.5. Побочное воздействие на микроорганизмы

Применение антимикробных химиопрепаратов не только оказывает на микробы прямое угнетающее или губительное воздействие, но и может привести к формированию атипичных форм микробов (например, к образованию L-форм бактерий) и персистирующих форм микробов. Широкое использование антимикробных лекарственных средств приводит также к формированию антибиотикозависимости (редко) и лекарственной устойчивости - антибиотикорезистентности (достаточно часто).

7.3. Лекарственная устойчивость бактерий

В последние годы значительно увеличилась частота выделения микробных штаммов, устойчивых к действию антибиотиков.

Антибиотикорезистентность - это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

7.3.1. Природная устойчивость

Природная устойчивость - врожденный видовой признак микроорганизма. Она связана с отсутствием мишени для конкретного антибиотика или ее недоступностью. В этом случае использование данного антибиотика с лечебной целью нецелесообразно. Некоторые виды микробов исходно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени, например микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому нечувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне, или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата, например грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет узкие поры.

7.3.2. Приобретенная устойчивость

Приобретенная устойчивость характеризуется способностью отдельных штаммов микроорганизмов выживать при концентрациях антибиотиков, способных ингибировать основную часть микробной популяции данного вида. При дальнейшем распространении антибиотикорезистентных штаммов они могут стать преобладающими.

Начиная с 40-х годов XX века, когда антибиотики стали внедряться в медицинскую практику, бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности - это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. К химиопрепаратам могут адаптироваться не только бактерии, но и остальные микробы - от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистентности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми госпитальными штаммами, у которых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к разным группам антимикробных химиотерапевтических препаратов (так называемая полирезистентность).

7.3.3. Генетические основы приобретенной резистентности

Устойчивость к антимикробным препаратам определяется и поддерживается генами, обусловливающими резистентность, и

условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Эти гены могут быть локализованы как в бактериальной хромосоме, так и в плазмидах, а также могут входить в состав профагов и мобильных генетических элементов (транспозонов). Транспозоны осуществляют перенос генов, обусловливающих резистентность с хромосомы на плазмиды и обратно, а также перенос между плазмидами и бактериофагами.

Возникновение и распространение приобретенной устойчивости к антимикробным препаратам обеспечивается генотипической изменчивостью, связанной в первую очередь с мутациями. Мутации происходят в геноме микробов независимо от применения антибиотика, т.е. сам препарат не влияет на частоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора, поскольку в присутствии антибиотика происходит селекция устойчивых особей, тогда как чувствительные погибают. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя резистентные штаммы. Предполагается также существование так называемой коселекции, т.е. селективного давления не только антибиотиков, но и других факторов.

Таким образом, приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в популяции бактерий в результате:

Мутаций в геноме бактериальной клетки с последующей селекцией (т.е. отбором) мутантов, особенно активно такая селекция идет в присутствии антибиотиков;

Переноса трансмиссивных плазмид резистентности (R-плазмид). При этом некоторые плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов, поэтому одни и те же гены резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга (например, одна и та же плазмида может быть у грамотрицательных бактерий, у гонококка, резистентного к пенициллину, и у гемофильной палочки, резистентной к ампициллину);

Переноса транспозонов, несущих гены резистентности. Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом далее гены резистентности могут передаваться дочерним клеткам или при передаче плазмид другим бактериямреципиентам;

Экспрессии генных кассет интегронами. Интегроны - это генетические элементы, которые содержат в себе ген интегразы, специфический сайт интеграции и рядом с ним промотор, что придает им способность интегрировать в себя мобильные генные кассеты (например, содержащие гены резистентности) и экспрессировать присутствующие в них беспромоторные гены.

7.3.4. Реализация приобретенной устойчивости

Для осуществления своего антимикробного действия препарат должен, оставаясь активным, пройти сквозь оболочки микробной клетки и потом связаться с внутриклеточными мишенями. Однако в результате приобретения микроорганизмом генов резистентности некоторые свойства бактериальной клетки изменяются таким образом, что действие препарата не может быть выполнено.

Наиболее часто устойчивость реализуется следующими способами:

Происходит изменение структуры мишеней, чувствительных к действию антибиотиков (модификация мишени). Ферментмишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко снижается или может быть включен обходной путь метаболизма, т.е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен действию данного препарата. Например, изменение структуры ПСБ (транспептидазы) приводит к возникновению резистентности к β-лактамам, изменение структуры рибосом - к аминогликозидам и макролидам, изменение структуры ДНК-гираз - к фторхинолонам, РНК-синтетаз - к рифампицину.

Возникает недоступность мишени за счет снижения проницаемости клеточных мембран или эффлюкс-механизма - системы активного энергозависимого выброса антибиотика из клеточных мембран, что наиболее часто проявляется при воздействии малых доз препарата (например, синтез специфических белков в наружной мембране клеточной стенки бактерий может обеспечить свободный выход тетрациклина из клетки во внешнюю среду).

Приобретается способность к инактивации препарата бактериальными ферментами (энзиматическая инактивация антибиотиков). Некоторые бактерии способны продуцировать особые

ферменты, обусловливающие возникновение резистентности. Такие ферменты могут разрушать активный центр антибиотика, например β-лактамазы разрушают β-лактамные антибиотики с образованием неактивных соединений. Либо ферменты могут модифицировать антибактериальные препараты путем добавления новых химических групп, что ведет к утрате активности антибиотика - аминогликозидаденилтрансферазы, хлорамфениколацетилтрансферазы и др. (таким образом инактивируются аминогликозиды, макролиды, линкозамиды). Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий, чаще встречаются в составе плазмид, транспозонов и генных кассет. Для борьбы с инактивирующим действием β-лактамаз используют вещества-ингибиторы (например, клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам).

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически невозможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы снизить селективное действие антибиотиков, способствующее повышению стабильности генома резистентных штаммов и не способствовать развитию и распространению устойчивости.

Сдерживанию распространения антибиотикорезистентности способствует выполнение ряда рекомендаций.

Следует до назначения препарата установить возбудитель инфекции и определить его чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (антибиотикограмма). С учетом результатов антибиотикограммы больному назначают препарат узкого спектра, обладающий наибольшей активностью в отношении конкретного возбудителя, в дозе, в 2-3 раза превышающей минимальную ингибирующую концентрацию. Поскольку начинать лечение инфекции нужно как можно раньше, то пока возбудитель неизвестен, обычно назначают препараты более широкого спектра, активные в отношении всех возможных микробов, наиболее часто вызывающих данную патологию. Коррекцию лечения проводят с учетом результатов бактериологического исследования и определения индивидуальной чувствительности конкретного возбудителя (обычно через 2-3 дня). Дозы препаратов должны быть достаточными, для того чтобы обеспечить в биологических жидкостях и тканях микробостатические или микробоцидные концентрации.

Необходимо представлять оптимальную продолжительность лечения, так как клиническое улучшение не является основанием для отмены препарата, потому что в организме могут сохраняться возбудители и может быть рецидив болезни. Следует минимально использовать антибиотики с целью профилактики инфекционных заболеваний; в процессе лечения через 10-15 дней антибиотикотерапии менять антимикробные препараты, особенно в пределах одного стационара; при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях проводить лечение одновременно 2-3 сочетающимися антибиотиками с различным молекулярным механизмом действия; применять антибиотики, комбинированные с ингибиторами β-лактамаз; уделять особое внимание рациональному применению антибиотиков в таких областях, как косметология, стоматология, ветеринария, животноводство и т.п.; не использовать в ветеринарии антибиотики, применяемые для лечения людей.

Однако в последнее время даже эти меры становятся менее эффективными в связи с разнообразием генетических механизмов формирования резистентности.

Весьма важным условием для правильного выбора антимикробного препарата при лечении конкретного пациента являются результаты специальных тестов для определения чувствительности возбудителя инфекции к антибиотикам.

7.4. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам

Для определения чувствительности бактерий к антибиотикам (антибиотикограмма) обычно применяют:

Методы диффузии в агар. На агаризованную питательную среду засевают исследуемую чистую культуру микроба, а затем вносят антибиотики. Обычно препараты вносят или в специальные лунки в агаре (количественный метод), или на поверхности посева раскладывают диски с антибиотиками (метод дисков - качественный метод). Результаты учитывают через сутки по наличию или отсутствию роста микробов вокруг лунок (дисков);

Методы определения минимальных ингибирующих (МИК) и бактерицидных (МБК) концентраций, т.е. минимальный уровень антибиотика, который позволяет in vitro предотвратить видимый рост микробов в питательной среде или полностью ее стерилизует. Это количественные методы, которые позво-

ляют рассчитать дозу препарата, так как при лечении концентрация антибиотика в крови должна быть значительно выше МИК для возбудителя инфекции. Введение адекватных доз препарата необходимо для эффективного лечения и профилактики формирования устойчивых микробов. Существуют ускоренные способы с применением автоматических анализаторов.

Молекулярно-генетические методы (ПЦР и др.) позволяют исследовать геном микробов и обнаружить в нем гены резистентности.

7.5. Осложнения антимикробной химиотерапии со стороны макроорганизма

Как всякие лекарственные средства, практически каждая группа антимикробных химиопрепаратов может оказывать побочное действие на макроорганизм и другие лекарственные средства, применяемые у конкретного пациента.

К наиболее частым осложнениям антимикробной химиотерапии относятся:

Дисбиоз (дисбактериоз). Формирование дисбиоза приводит к нарушению функций желудочно-кишечного тракта, развитию авитаминоза, присоединению вторичной инфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile и др.). Предупреждение этих осложнений состоит в назначении по возможности препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией (нистатин), витаминотерапией, применением эубиотиков (пре-, про- и синбиотиков) и т.п.;

Отрицательное воздействие на иммунную систему. Наиболее часто развиваются аллергические реакции. Гиперчувствительность может возникнуть как к самому препарату, так и к продуктам его распада, а также комплексу препарата с сывороточными белками. Аллергические реакции развиваются примерно в 10% случаев и проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке. Относительно редко встречается такая тяжелая форма гиперчувствительности, как анафилактический шок. Это осложнение могут вызывать β-лактамы (пенициллины), рифамицины и др. Сульфаниламиды могут вызвать гиперчувствительность замедленного типа. Предупреждение осложне-

ний состоит в тщательном сборе аллергологического анамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Известно также, что антибиотики обладают некоторым иммунодепрессивным свойством и могут способствовать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета. Токсическое действие препаратов чаще проявляется при длительном и систематическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда создаются условия для их накопления в организме. Особенно часто такие осложнения бывают, когда мишенью действия препарата являются процессы или структуры, близкие по составу или строению к аналогичным структурам клеток макроорганизма. Токсическому действию антимикробных препаратов особенно подвержены дети, беременные, пациенты с нарушением функций печени, почек. Побочное токсическое влияние может проявляться как нейротоксическое (гликопептиды и аминогликозиды оказывают ототоксическое действие вплоть до полной потери слуха за счет воздействия на слуховой нерв); нефротоксическое (полиены, полипептиды, аминогликозиды, макролиды, гликопептиды, сульфаниламиды); общетоксическое (противогрибковые препараты - полиены, имидазолы); угнетение кроветворения (тетрациклины, сульфаниламиды, лево- мицетин/хлорамфеникол, который содержит нитробензен - супрессор функции костного мозга); тератогенное (аминогликозиды, тетрациклины нарушают развитие костей, хрящей у плода и детей, формирование зубной эмали - коричневая окраска зубов, левоми- цетин/хлорамфеникол токсичен для новорожденнных, у которых ферменты печени не полностью сформированы (синдром «серого ребенка»), хинолоны - действуют на развивающуюся хрящевую и соединительную ткани).

Предупреждение осложнений состоит в отказе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроль за состоянием функций печени, почек и т.п.

Эндотоксический шок (терапевтический) возникает при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток и высвобождение больших количеств эндотоксина. Это закономерное явление, которое сопровождается временным ухудшением клинического состояния больного.

Взаимодействие с другими препаратами. Антибиотики могут способствовать потенцированию действия или инактивации других препаратов (например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые начинают ускоренно метаболизировать лекарственные средства разного назначения).

7.6. Противовирусные химиотерапевтические препараты

Противовирусные химиопрепараты - это этиотропные препараты, способные оказывать воздействие на отдельные звенья репродукции тех или иных вирусов, нарушая их репродукцию в инфицированных клетках. Некоторые препараты обладают вирулоцидным свойством.

В качестве противовирусных химиопрепаратов используются аналоги нуклеозидов, синтетические пептиды, аналоги пирофосфата, тиосемикабазонов, синтетические амины.

По механизму действия противовирусные химиопрепараты подразделяются на препараты, нарушающие процессы проникновения вируса в клетку и его депротеинезацию, ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот, ингибиторы вирусных ферментов.

К препаратам, ингибирующим процесс проникновения вируса в клетку и его депротеинизацию, относятся:

Синтетические амины (амантанин), который специфически ингибирует вирусы гриппа типа А, нарушая процесс «раздевания» вируса, взаимодействуя с матриксным белком;

Искусственно синтезированные пептиды, в частности пептид из 36 аминокислот (энфувиртид), ингибирующий процесс слияния мембраны клетки и ВИЧ-1, путем изменения конформации трансмембранного белка gp41 (см. раздел 17.1.11).

Препараты, ингибирующие процесс репликации вирусных нуклеиновых кислот. Ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот в большинстве случаев являются аналогами нуклеозидов. Некоторые из них (йодоксиуридин) могут действовать как антиметаболиты, встраиваясь в вирусную нуклеиновую кислоту в процессе ее репликации и таким образом обрывая дальнейшую элонгацию цепи. Другие препараты действуют как ингибиторы вирусных полимераз.

Ингибиторы вирусных полимераз активны в фосфорилированной форме. Так как ингибиторы вирусных полимераз могут так-

же ингибировать и клеточные полимеразы, предпочтение отдается тем препаратам, которые специфически ингибируют вирусные ферменты. К препаратам, избирательно действующим на вирусную полимеразу, относится аналог гуанозина ацикловир. Фосфорилирование ацикловира наиболее эффективно осуществляется не клеточной киназой, а вирусной тимидинкиназой, которая имеется у вирусов простого герпеса I и II типа, в отношении которых активен этот препарат.

Ингибитором вирусных полимераз является также аналог тимидина видарабин.

Ингибировать вирусные полимеразы также могут и ненуклеозидные производные, в частности органический аналог неорганического пирофосфата фоскарнет, который, связывая полифосфатные группы ДНК-полимеразы вируса, блокирует элонгацию молекулы ДНК. Активен в отношении вирусов гепатита В, цитомегаловирусов, ВИЧ-1.

Препараты, ингибирующие обратную транскриптазу, рассмотрены в разделе 17.1.11.

Препараты, ингибирующие процессы формирования новых вирионов

1. Производный тиосемикарбизонов (метисазон) блокирует поздние стадии вирусной репликации, вызывая образование несформировавшихся неинфекционных вирусных частиц. Активен в отношении вируса натуральной оспы.

2. Ингибиторы вирусных ферментов. К ним относятся синтетические пептиды, которые, внедряясь в активный центр фермента, подавляют его активность. К этой группе препаратов относится ингибитор вирусной нейраминидазы вирусов гриппа А и В оселтамивир. В результате действия ингибиторов нейраминидазы не происходит отпочковывания новых вирионов из клетки.

Развитие ретровиорусов, в частности ВИЧ, включает расщепление вирусной протеазой образованного в процессе трансляции вирусной иРНК полипептида на функционально-активные фрагменты. Ингибиция протеазы приводит к формированию неинфекционных вирионов. Ингибиторами протеазы ретровирусов являются препараты ритонавир, индинавир.

К вирулицидным препаратам, которые инактивируют внеклеточные вирионы, относятся: оксалин, эффективный против вирусов гриппа, герпеса; алпизарин и ряд других.

Задания для самоподготовки (самоконтроля)

A. Антибиотики могут действовать на:

1. Бактерии.

2. Вирусы.

4. Простейшие.

5. Прионы.

Б. Укажите основные группы антибиотиков, нарушающих синтез клеточной стенки:

1. Тетрациклины.

2. β-Лактамы.

3. Линкозамины.

4. Гликопептиды.

5. Полиены.

B. Укажите группы синтетических микробных препаратов:

1. Полиены.

2. Сульфаниламиды.

3. Имидазолы.

4. Хинолоны.

5. Аминогликозиды.

Г. Укажите группы антимикробных препаратов, нарушающих биосинтез белка:

1. Оксазолидиноны.

2. Тетрациклины.

3. Аминогликозиды.

4. Фторхинолоны.

5. Карбопинемы.

Д. Осложнения со стороны макроорганизма:

1. Дисбиоз.

2. Эндотоксический шок.

3. Анафилактический шок.

4. Нарушение кроветворения.

5. Токсическое действие на слуховой нерв.

Е. Во врачебной практике для лечения инфекционных процессов применяют комбинированные препараты, состоящие из комбинации амоксициллин + клавулиновая кислота и ампициллин + сумбактам. Объясните их преимущество перед отдельными антибиотиками.

В результате изучения данной главы студент должен:

знать

• классификации, особенности фармакодинамики и фармакокинетики, показания к применению, основные побочные эффекты, противопоказания, формы выпуска и способы введения химиотерапевтических средств;
• принципы классификации, сравнительную характеристику основных групп антибиотиков;
• механизмы, сравнительную характеристику и спектр действия противомикробных препаратов;
• сравнительную характеристику и механизм действия противотуберкулезных препаратов;
• препараты для лечения и профилактики гриппа, герпетической, цитомегаловирусной инфекции;
• применение противовирусных средств у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом;
• характеристику и механизмы действия препаратов для профилактики и лечения грибковых заболеваний;
• характеристики и направленность действия основных противопротозойных средств;
• характеристику препаратов цитостатического действия, механизм антибластомного действия;
• особенности спектра действия основных групп антибластомных средств;

уметь

• анализировать действие химиотерапевтических лекарственных средств;
• оценивать возможности использования лекарственных средств рассматриваемой группы для фармакотерапии;
• оценивать возможность токсического действия лекарственных средств рассматриваемой группы;
• предупреждать побочные эффекты лекарственных средств рассматриваемой группы;
• определять типовые достоинства и недостатки лекарственных средств рассматриваемой группы;
• обосновывать принципы выбора средств химиотерапии и химиопрофилактики;
• объяснять возможности и ограничения комбинированного применения лекарственных средств рассматриваемой группы;

владеть навыками

• выбора лекарственного средства рассматриваемой группы по совокупности его фармакологических свойств, механизмов и локализации действия и возможности замены препаратом из других групп;
• выбора определенной лекарственной формы, дозы и пути введения препаратов рассматриваемой группы с учетом патологического состояния;
• прогнозирования возможного взаимодействия лекарственных средств рассматриваемой группы при комбинированном применении различных препаратов.

Основные инфекционные заболевания человека вызваны бактериями, вирусами, грибами или простейшими микроорганизмами. Нередко возбудители болезней распространяются переносчиками инфекций. Возбудители болезней человека, связанных с микроорганизмами, представлены на рис. 8.1. Для профилактики и лечения инфекционных болезней широко используются противомикробные средства, т.е. вещества, оказывающие губительное действие на микроорганизмы.

Рис. 8.1.

В зависимости от ряда условий и прежде всего от концентрации (дозы) противомикробные вещества могут оказывать на микрофлору бактериостатическое или бактерицидное действие. Под бактериостатическим действием подразумевают способность веществ задерживать рост микроорганизмов, а под бактерицидным – способность вызывать их гибель.

Среди иротивомикробных средств различают:

• антисептические вещества, применяемые для обеззараживания кожи, слизистых оболочек, ожоговых и раневых поверхностей и соприкасающихся с ними неповрежденных тканей, полостей тела (раствор иода спиртовой, мазь Вишневского, бриллиантовый зеленый, перманганат калия, перекись водорода, фурацилин, протаргол, сульфат цинка, дерма- тол и др.);
• дезинфицирующие средства, применяемые для воздействия на микроорганизмы, находящиеся в окружающей среде. Их используют в помещениях, для обработки одежды, предметов ухода за больными. Дезинфицируют выделения инфекционных больных (гной, мокрота, моча, фекалии и т.п.);
• химиотерапевтические средства, к которым относятся такие вещества, которые применяют в основном для воздействия на микроорганизмы, находящиеся в различных органах и тканях человеческого организма. В противоположность антисептикам и дезинфицирующим веществам химиотерапевтические средства действуют избирательно на микрофлору и относительно менее токсичны для организма человека.

По спектру действия среди химиотерапевтических средств различают противобактериальные, противотуберкулезные, противосифилитические, противопротозойные, противогрибковые и противоглистные препараты.

По источникам получения химиотерапевтические средства классифицируют на антибиотики (продукты жизнедеятельности микроорганизмов и более высокоорганизованных растительных и животных организмов) и синтетические средства.

Чаще всего в отношении пациентов применяется полихимиотерапия, предполагающая введение нескольких противоопухолевых препаратов различных групп.

Химиотерапевтическое воздействие может использоваться как основное лечение либо в качестве дополнения к хирургическому и лучевому методу терапии.

Виды препаратов для химиотерапии

Все химиотерапевтические препараты классифицируются на несколько групп, в соответствии с механизмом их действия:

• Алкилирующие агенты;
• Антрациклины;
• Платиновые препараты;
• Противораковые антибиотики;
• Винкалкалоиды;
• Цитостатики;
• Таксаны и пр.

Каждая группа лекарств способна воздействовать на разные фазы клеточных процессов и жизненных циклов.

Все препараты активны только в отношении работающих клеток и не могут воздействовать на клеточные структуры, находящиеся в фазе покоя (G0). Поэтому устойчивость злокачественного процесса к воздействию химиотерапевтических препаратов зависит от количества клеточных структур, пребывающих в спящей фазе.

Алкилирующие агенты

Принцип действия препаратов этой группы основан на образовании ковалентных связей с ДНК цепью.

Еще не определено, как именно происходит гибель клеточных структур после алкилирующего воздействия, но точно ясно, что эти препараты вызывают ошибку в процессах считывания генетической информации, что приводит к подавлению образования соответствующих белков.

Однако существует глутатионовая система – естественный иммунитет от алкилирующих агентов, поэтому при повышенном содержании глутатиона эффективность алкилирующих агентов в отношении злокачественной опухоли будет пониженной.

Но вследствие приема этих препаратов существует вероятность возникновения вторичного рака, самой распространенной формой которого является , проявляющая через несколько лет после химиотерапии.

Основными представителями этой группы являются препараты вроде Циклофосфамида, Эмбихина и Ифосфамида, Хлорамбуцила и Бусульфана, Прокарбазина и BCNU, средств на основе нитрозомочевины.

Противораковые антибиотики

Эти препараты никак не связаны с общеизвестными антибиотическими средствами. Механизм их воздействия заключается в замедлении генного деления онкоклеточных структур.

Противораковые антибиотики способны влиять на различные клеточные фазы, поэтому иногда механизмы их воздействия несколько отличаются. Препараты этой группы в плане побочных реакций наиболее опасны для легочных структур, потому как из-за образования свободных кислородных радикалов они оказывают токсическое воздействие на легкие.

Самыми известными противораковыми антибиотиками считаются Адриамицин и Блеомицин. Чаще всего его применяют в полихимиотерапии вместе с Цитотоксином.

Не нужно путать антибиотики с антиметаболитами, активные вещества которых встраиваются в генетический клеточный аппарат. В результате при делении раковой клеточной структуры происходит ее уничтожение.

Это препараты Метотрексат, Гемзар, Гемцитабин, Флударабин и Кладрибин, 5-Фторурацил и пр. Последний препарат в качестве побочных реакций может подавлять костный мозг, вызывает тяжелейшие интоксикации системы ЖКТ, провоцирует появление нейротоксинов, вызывающих приступы судорог и состояние комы.

Для исключения подобных последствий в качестве противоядия онкопациентам назначается Тимидин. Аналогом 5-Фторурацила, принимаемым перорально, является Капецитабин, но он имеет идентичные побочные последствия.

Антрациклины

К медикаментам этой группы относят Адрибластин и Рубомицин. В их составе присутствует специфическое антрациклиновое кольцо, взаимодействующее с ДНК клетками.

Коме того, компоненты этих препаратов могут подавлять химические реакции, протекающие при образовании фермента топоизомеразы (II), и образовывать радикалы свободной группы, которые повреждают структурную основу ДНК раковых клеток.

Препараты Даунорубицин и Доксорубицин также относятся к антрациклиновой группе и имеют природное происхождение – их активный компонент был выделен из почвенных грибков. Они образуют свободные кислородные радикалы, нарушающие целостность и ингибирование синтеза ДНК.

Антрациклины весьма эффективны в отношении раковых процессов, однако, имеют немало опасных побочек вроде сердечной токсичности. Свободные радикалы, образуемые этими препаратами, способны повреждать клеточные структуры миокарда. Поэтому применение средств данной группы требует особого контроля со стороны врача.

Винкаалкалоиды

Это противоопухолевые препараты, имеющее растительное происхождение (на основе экстракта листьев барвинка).

Компоненты этих медикаментов способны связывать тубулин (специфический белок), из которого формируется цитоскелет.

Он необходим клеткам на любой фазе, а его разрушение нарушает хромосомные перемещения при делении, что приводит онкоклетки к уничтожению.

Винкаалкалоиды отличаются еще тем, что злокачественно-аномальные клеточные структуры наиболее чувствительны к винкалкалоидам, нежели нормальные клетки.

Для препаратов винкаалкалоидной группы в качестве побочного эффекта наиболее характерна нейротоксичность. Самыми известными винкаалколоидами являются препараты вроде Виндезина и Винорелбина, Винкристина и Винбластина.

Платина

Препараты платины относится к токсичным тяжелым металлам и воздействует на организм по аналогичному с алкилирующими агентами механизму.

После проникновения в организм компоненты платиновых препаратов начинают взаимодействовать с ДНК молекулами, разрушая их функции и структуры, что вызывает гибель злокачественной клетки.

Среди наиболее применяемых в химиотерапии препаратов платины можно выделить:

• Цисплатин (особенно используется при раке яичек и легкого), но он часто вызывает почечные повреждения;
• Карбоплатин – это второе поколение платиновых препаратов, имеет значительно меньший токсический эффект на почечные структуры;
• Оксалиплатин – представитель третьего поколения, наиболее эффективен при толстокишечном раке, он не токсичен для почек, но способен вызывать невропатии.

Цитостатики

Эти препараты обладают комбинированным механизмом действия, схожим с уже описанными медикаментозными средствами. Некоторые из них похожи на алкилирующие агенты (к примеру, Дакарбазин и Прокарбазин).

Есть цитостатики, действующие по аналогии с антиметаболитами (Гидроксимочевина). Отличными цитостатическими свойствами наделены и кортикостероидные препараты, часто применяющиеся в противораковой терапии.

К часто применяемым цитостатикам относят препараты вроде Апецитабина, Таксола и пр.

Таксаны

Это медикаментозные средства, воздействующие на микротрубочки, имеющиеся в каждой клеточной структуре. В результате происходит нарушение процессов клеточного деления и дальнейшая гибель клеток.

К подобной группе противоопухолевых препаратов относят: Доцетаксе, Паклитаксел и пр.

Таксаны имеют достаточно широкий спектр применения: при и , и , и , а также при и . Самой характерной побочной реакцией таксанов считается снижение количества кровяных клеток.

Препараты последнего поколения

Исследование противораковой активности различных веществ продолжаются.

Выходят противоопухолевые препараты новых поколений, обладающие большим терапевтическим эффектом и меньшим числом побочных токсических реакций.

К таким средствам относятся:

1. Авастин;
2. Карбоплатин и Оксалиплатин;
3. Талидомид;
4. Зомера;
5. Гливек;
6. Фемара;
7. Сандостатин.

Все чаще специалисты стараются использовать таргетную химиотерапию, предполагающую использование препаратов последнего поколения.

Эти средства еще называют «умными» лекарствами, поскольку они умеют распознавать именно мутировавшие клеточные структуры и уничтожать только их, не затрагивая нормальных, здоровых тканей. Кроме того, препараты последнего поколения менее токсичны, поэтому разрешены при лечении истощенного онкопатологией пациента, когда традиционны противораковые препараты противопоказаны.

Кселокс химиотерапия: схема

Химиотерапия по схеме Кселокс предполагает пероральный прием препарата Кселода с Оксалиплатином. Подобная схема лечения наиболее эффективна в отношении распространенного .

Но в последнее время было сделано немало открытий, которые позволили несколько изменить комбинацию Кселокс. Обычно она применяется для лечения метастазирующего , ярко выраженной желудочной и молочножелезистой злокачественной онкологии.

Обновленное химиотерапевтическое лечение по схеме XELOX дает пациентам новые возможности, ведь при добавлении к полихимиотерапии Оксалиплатиной и Кселодой препарата Авастин показатели выживаемости заметно повышаются, а прогрессирование онкопатологии отсутствует.

Средства для восстановления

Поскольку химиотерапия сопровождается массой побочных эффектов, а раковые процессы сильно подрывают здоровье, то после противоракового лечения необходимо помочь организму в восстановлении.

Для этого онкопациентам назначаются традиционные медикаменты и фитопрепараты. Каждому больному схема восстановительного лечения подбирается индивидуально.

Обычно восстановительная терапия назначается уже во время химиотерапии или сразу после нее, чтобы снизить выраженность побочной симптоматики и исключить поражения внутриорганических структур от токсического воздействия противораковых средств.

Повышения лейкоцитов

Поскольку на фоне химиотерапевтического лечения происходит угнетение кроветворных функций, то число кровяных клеток значительно снижается, в т. ч. и лейкоцитов.

У всех пациентов, прошедших химиотерапевтический курс лечения развивается лейкопения, сопровождающаяся критически низкими показателями иммунного статуса.

Поэтому таким больным крайне важно нормализовать лейкоцитарный уровень.

В норме уровень лейкоцитов составляет порядка 4-9 х 10 9 /л, однако, после противораковой терапии они сокращаются впятеро.

Иммунитет патологически понижен, а ведь он так необходим для дальнейшего противостояния злокачественным опухолевым процессам. Для восстановления прежнего уровня лейкоцитов пациентам назначаются препараты вроде Имунофала или Полиоксидония.

При их неэффективности показаны более мощные препараты, например, Батилол, Лейкоген, Цефарансин, Метилурацил и пр. Кроме того, повышение лейкоцитов достигается путем экстракорпоральной фармакотерапии, предполагающей введение лекарственных препаратов в кровоток совместно с вливанием донорских эритроцитов.

Печень

На печеночные структуры в ходе химиотерапевтического лечения ложится серьезная нагрузка, ведь противоопухолевые препараты разрушают и здоровые структуры. В организме скапливаются токсины, вывод которых осуществляется печенью.

Для восстановления печени пациентам назначают гепатопротекторные препараты вроде:

• Гепастерила;
• Гепамина;
• Сирепара;
• Эрбисола;
• Карсила;
• Гепадифа;
• Эссенциале Форте-Н и пр.

Чтобы скопившиеся в печени токсины скорее выводились, рекомендуется обильно и часто пить различные жидкости: отвар шиповника, воду, клюквенный морс и пр.

Иммунитет

У всех пациентов вследствие пониженного иммунитета развиваются инфекционные процессы, а имеющиеся в организме условно-патогенные микроорганизмы приобретают болезнетворный статус. Поскольку организм подвергается общему токсическому воздействию, развиваются инфекции грибкового характера.

По статистике, 100% больных сталкиваются с кандидозом, нередко их беспокоят и стафилококковые инфекции, которые приводят образованию воспалительных и некротических очагов, тромбозов, кровотечений и сепсиса.

Отсутствие необходимого восстановительного лечения в большинстве случаев заканчивается летально. Поэтому столь важное значение имеет поддержка иммунитета с помощью таких препаратов, как Полиоксидоний и Антиокс. Также назначаются биоактивные иммуномодуляторы Биск, Нутримакс, Урсул и пр.

Лекарства от побочек

Химиотерапия сопровождается массой побочных реакций вроде анемии и тошноты, облысения и ломкости ногтей, вкусовых изменений и проблем с аппетитом, желудочно-кишечных расстройств и задержки жидкости, мочеиспускательных нарушений и пр.

Поэтому для облегчения состояния больным назначаются дополнительные препараты для купирования побочной симптоматики.

Таблетки от тошноты

Обычно причиной появления тошноты являются токсины, которые выделяются при распаде раковой опухоли и поступают в организм с химиотерапевтическими препаратами. Это нормальная реакция организма.

Для облегчения тошнотного синдрома назначаются специальные препараты вроде:

1. Домперидона;
2. Дексаметазона;
3. Церукала;
4. Метоклопрамида;
5. Реглана;
6. Цизаприда.

Также сократить тошноту помогут лекарства вроде Вистарила, Компазина и Торекана.

Лучше остановить выбор на ректальных суппозиториях, поскольку они напрямую всасываются через кишечную слизистую, не вызывая дополнительного раздражения желудка. Наиболее эффективными свечами являются Компазин и Китрил.

Противорвотное средство

Поскольку онкопациентов после химиотерапии мучает не только тошнота, но и рвота, то им назначаются и противорвотные препараты.

Особенно сильная рвота наблюдается после препаратов цитостатической группы вроде Цисплатина. При введении этого препарата у всех больных отмечалась рвота до 20 раз за сутки.

Для подавления острой рвоты, которая возникает в первые сутки после химиотерапии, показан прием Трописетрона, Гранисетрона либо Эметрона, Доласетрона или Ондасетрона. Также назначаются противорвотные средства: Лоразепам, Маринол, Галоперидол и пр.

Витамины при онкологии

После химиотерапии организму необходимы витамины. Лучше всего их получать из натуральных источников, поскольку в процессе восстановления после химиотерапевтического лечения запрещено принимать поливитаминные комплексы, как правило, содержащие витамины В группы, а именно – В 6 , В 2 и В 1 , которые способствуют росту злокачественных онкоклеток.

А вот витаминами вроде токоферола (Е), аскорбиновой кислоты, ретинола (А) и витамина D организм после химиотерапевтического лечения необходимо обогащать. Их можно принимать в форме препаратов или употреблять в пищу богатые ими продукты.

Омез

Противоязвенный препарат Омез часто назначается пациентам после химиотерапии.

Целью подобного назначения является защита желудочных структур от побочных реакций токсических противораковых препаратов.

Препарат обычно назначается дня за 3 до химиотерапии, его прием продолжается в течение недели после лечения.

Гептрал

Гептрал является сильным гепатопротекторным препаратом, предназначенным для защиты печени. Его часто назначают пациентам после химиотерапии в составе восстановительного лечения.

Гептрал нормализует метаболические процессы в печеночных тканях и стимулирует восстановление гепатоцитов.

Препарат принимают в таблетированной форме между пищеприемами. Суточная дозировка составляет 2-4 капсулы или 0,8-1,6 г. Если после химиотерапии пациент переживает тяжелые формы холестаза, то Гептрал назначается в инъекционной форме.

Реабилитация после химии в домашних условиях

Реабилитационный период после химиотерапии сопровождается достаточно широким спектром осложнений, наиболее распространенными среди которых являются энтеропатические поражения и тошнотно-рвотный синдром, алопеция и снижение иммунитета.

Энтеропатия возникает на фоне скопления токсических веществ, проникающих в организм вместе с химиотерапевтическими препаратами.

Реабилитация протекает гораздо легче и проходит быстрее, если пациент принимает препараты из группы энтеросорбентов, которые способствуют ускоренному избавлению от интоксикации. Самыми часто применяемыми препаратами подобного действия являются Энтеросгель и Полисорб.

Полисорб

Выпускается препарат в форме белого порошка диоксида кремния. Его принимают внутрь в суспензионной форме, предварительно растворив порошок в воде. Действующее вещество проникает в ЖКТ, где находятся самые большие токсические скопления.

Молекулы Полисорба связывают токсины и выводят их с каловыми массами. Причем сам диоксид кремния не накапливается в организме и не нарушает обменные и пищеварительные процессы.

Энтеросгель

Препарат производится в форме пасты, которая уже готова к применению. Обычно препарат назначается сроком на 1-2 недели. Принимать его нужно трижды за сутки примерно за пару часов до пищеприема или приема лекарств.

Разовая доза составляет 15 г. Если последствия после химиотерапевтического лечения тяжелые, то допускается увеличение дозировки вдвое, но только на первые 3 дня приема, затем ее постепенно сокращают до нормы.

7311 0

Синтетические химиотерапевтические средства применяют внутрь и местно в комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области (остеомиелит, периостит, пародонтит, флегмона, абсцесс и др.), а также для лечения послеоперационных осложнений.

Наиболее широко используются ЛС из групп нитроимидазолов и фторхинолонов, реже используются сульфаниламидные средства. Метронидазол и его сочетания с хлоргексидином (метрогил-дента) используются местно при гингивите и пародонтите.

Кроме того, в качестве местной терапии применяются производное хиноксалина гидроксиметилхиноксилиндиоксид (диоксидин) и его комбинация с местным анестетиком тримекаином и стимулятором регенерации диоксометилтетрагидропиримидином (метилурацилом). Эта мазь для наружного применения обеспечивает оптимальные условия для заживления ран, оказывает гемостатическое, местноанестезирующее, противовоспалительное действие. В присутствии гноя и некротических масс противомикробный эффект данного ЛС не снижается. Водорастворимая основа мази (полиэтиленоксиды) усиливает и удлиняет противомикробный эффект диоксидина.

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Указатель описаний ЛС

Сульфаниламиды — первые синтетические противомикробные средства широкого спектра действия. По химической структуре они являются производными амида сульфаниловой кислоты. За последние годы эффективность этих ЛС при многих инфекциях снизилась, они стали вытесняться высокоактивными антибиотиками и производными фторхинолона. Для повышения антимикробной активности, расширения спектра действия и снижения частоты возникновения резистентных штаммов микроорганизмов создаются комбинированные средства сульфаниламидов с диаминопиримидинами, одним их которых является ко-тримоксазол.

В стоматологии применяют в основном длительно действующие (сульфаметоксипиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин) и комбинированные (ко-тримоксазол) сульфаниламидные средства системного действия.

Сульфаниламиды имеют широкий спектр противомикробного действия. Они действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, некоторых простейших (возбудителей малярии и токсоплазмоза), актиномицеты. Включение триметаприма расширяет спектр антимикробного действия, к ЛС становятся чувствительными пневмоцисты, легионеллы, гемофильные палочки.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Включение в состав сульфаниламидных средств триметоприма, угнетающего редуктазу дигидрофолиевой кислоты и блокирующего ее переход в тетрагидрофолиевую кислоту, повышает их активность.

При длительном применении сульфаниламидов к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Возможно развитие перекрестной устойчивости ко всем сульфаниламидным средствам.

Фармакокинетика

Основной путь биотрансформации сульфаниламидов — ацетилирование в печени с образованием метаболитов неактивных и плохо растворимых в кислой среде, что может стать причиной образования кристаллов в почках. Сульфаниламиды в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках могут частично подвергаться ацетилированию и кристаллизации в кислой среде, в связи с чем запивать их рекомендуется щелочным питьем. Меньше других ацетилируются сульфакарбамид, сульфаэтидол и сульфацетамид. Другой путь биотрансформации — соединение с глюкуроновой кислотой и образование хорошо растворимых глюкуронидов. В раннем возрасте функциональная незрелость катализатора глюкуронидации глюкуронилтрансферазы может приводить к накоплению сульфаниламида в крови.

Скорость экскреции отдельных ЛС и длительность их циркуляции в крови неодинаковы и определяются величиной реабсорбции в почечных канальцах. По скорости элиминации из организма сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся в ЖКТ, делят на четыре группы:

• сульфаниламиды короткого действия (не подвергаются обратному всасыванию, Т1/2 менее 10 ч; частота их приема — 4—6 раз в сутки);
• сульфаниламиды средней продолжительности действия (подвергаются обратному всасыванию примерно на 50%, Т1/2 менее 12—24 ч; частота их приема — 2 раза в сутки);
• сульфаниламиды длительного действия (реабсорбируются на 90% и более, Т1/2 24—48 ч; частота их приема — 1 раз (иногда 2 раза) в сутки;
• сульфаниламиды сверхдлительного действия (хорошо реабсорбируются, Т1/2— 65—120 и более часов; частота их приема — 1 раз в сутки или 1 раз в неделю).

Место в терапии

Переносимость и побочные эффекты

• Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе, псевдомембранозный колит.
• Со стороны полости рта: стоматит, глоссит.
• Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, зуд, крапивница, редко — буллезная эритема (синдром Стивенса—Джонсона) и токсический эпидермальный некролизис.
• Фотосенсибилизация.
• Гематологические реакции: нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, анемия.
• Артралгия, миалгия.
• Желтуха, гепатонекроз.
• Со стороны ЦНС: головная боль, головокружения, вялость, депрессия, эйфория, парестезии, гиперестезии, невриты, судороги, атаксия.
• Со стороны почек: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз канальцев.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.
• Болезни кроветворной системы.
• Нарушения функции почек и печени.
• Заболевания щитовидной железы.
• Беременность.
• Кормление грудью.
• Ранний детский возраст.
• Порфирия.

Предостережения

Сульфаниламиды хорошо проникают в грудное молоко, и при их применении грудное вскармливание следует прекратить.

Сульфаниламиды противопоказаны детям до 3 месяцев и с осторожностью назначаются в раннем детском возрасте, когда ферментные системы печени еще не полностью сформированы.

Нарушение функции печени влияет на метаболизм, а нарушение функции почек замедляет выведение сульфаниламидов и их метаболитов, что повышает риск развития побочных эффектов. Возможны перекрестные аллергические реакции в пределах данной группы лекарств и средств, близких по химической структуре (прокаин, фуросемид, производные сульфанилмочевины и др.). У детей первого года жизни и пациентов с врожденными энзимопатиями (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы) возможно возникновение метгемоглобинемии. При декомпенсации сердечной деятельности следует с осторожностью назначать сульфаниламиды, т.к. из-за застойных явлений при этой патологии нарушается их метаболизм и экскреция.

Взаимодействие

Сульфаниламиды могут вытеснять из связи с белками ряд ЛС: непрямые антикоагулянты (неодикумарин и др.), противосудорожные средства (дифенин), пероральные противодиабетические средства и метотрексат, усиливая их эффект и токсичность. Сульфаниламиды снижают активность эстрогеносодержащих контрацептивов и увеличивают частоту маточных кровотечений. Высокие дозы аскорбиновой кислоты и гексаметилентетрамина повышают риск кристаллообразования при использовании сульфаниламидов. При сочетании с хлорамфениколом и мерказолилом увеличивается гематоксичность сульфаниламидов.

Г.М. Барер, Е.В. Зорян